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会议纪要 | AOMC2024 眼咽远端肌病专题
第二十二届亚洲和大洋洲神经肌病中心（AOMC）年会暨第十届日本肌病学会（JMS）年会于2024年9月12日在日本奈良正式拉开帷幕。9月14日JMS举行了眼咽远端肌病（OPDM）的专场研讨会，会议主题聚焦于OPDM及相关疾病的发病机制，汇聚了领域内的日本专家学者，共同探讨最新的科研成果。
导读
眼咽远端肌病（OPDM）是一种以眼、面、咽部及远端肢体肌肉无力为特征的遗传性肌肉疾病。在本次研讨会中，专家们分享了有关OPDM的最新研究进展，涵盖了其发病机制、病理特征及潜在治疗策略等多个方面。
- 非编码重复扩增在OPDM及相关疾病中的作用及机制：日本冈山大学的石浦浩之（Hiroyuki Ishiura）教授介绍了近年来多种与OPDM相关的致病基因，并提出将一系列由CGG/CCG重复扩增引起的疾病统称为FNOP谱系障碍。
- RNA RAN 翻译和RNA 病灶导致表型分化的机制：日本国立呉医疗中心的倉重毅志（Takashi Kurashige）教授报告了LRP12基因的重复扩增与OPDM1和ALS28相关，患者的临床表现差异可能与基因重复扩增的长度有关，且这种长度差异可能影响RAN翻译和RNA病灶的形成。
- 新的治疗策略：靶向RNA G-四联体：日本熊本大学的塩田倫史（Norifumi Shioda）教授提出了针对G4RNA相关疾病的全新治疗策略，通过使用5-ALA抑制FMRpolyG的RAN翻译及由CGG-G4RNA诱导的聚集，能够有效改善FXTAS模型小鼠中的异常突触可塑性和行为。
- OPDM 和 OPMD 的肌肉病理学差异：日本国立精神神经研究中心的小笠原真志（Masashi Ogasawara）研究员揭示了皮肤活检及肌肉病理中p62差异性的染色模式可作为区分OPMD与OPDM的工具，强调了病理评估在鉴别这两种疾病中的重要性。
- OPDM的神经病理学特征：日本新潟大学的齋藤理恵（Rie Saito）教授详细讨论了OPDM的神经病理学特征，并提出OPDM可能是一种全身性疾病，涉及多器官损害，提示未来的研究方向。
- 基于单核RNA测序数据的OPDM肌纤维退行过程可视化：来自日本国立精神神经研究中心的山中愛（Ai Yamanaka）研究员通过单核RNA测序和免疫组织化学染色揭示了OPDM患者中两条致病途径及其相关肌纤维类型的差异性，展示了识别慢性肌病过程中潜在生物标志物的新方法。
非编码重复扩增在OPDM及相关疾病中的作用及其机制
来自日本冈山大学神经内科的石浦浩之教授围绕“非编码重复扩增在眼咽远端肌病（OPDM）及相关疾病中的作用及机制”进行了主题报告。近期研究显示，OPDM由LRP12、GIPC1、NOTCH2NLC、RILPL1和LOC642361/NUTM2B-AS1和ABCD3等基因5端非翻译区（5’UTR）的CGG或CCG重复序列扩增引起。OPDM在亚洲相对常见，而在欧美则相对少见。随后，Ishiura教授提出，由于临床及病理特征的相似性，可将由CGG/CCG重复扩增所致的一系列疾病命名为FNOP谱系障碍，包括脆性X相关震颤/共济失调综合征（FXTAS）、神经元核内包涵体病（NIID）、眼咽远端肌病（OPDM）和眼咽肌病伴脑白质病变（OPML）。最后他指出，虽然不如NIID常见，但在OPDM患者的皮肤及其他器官中亦发现了包涵体的存在，未来亟需进一步研究以阐明OPDM的发病机制，并探索有效的治疗策略。
RNA RAN 翻译和RNA病灶：导致表型分化的机制
来自日本国立呉医疗中心的倉重毅志教授重点讨论了RNA重复相关的非AUG翻译 （RAN translation）和RNA病灶（RNA foci）在表型分化中的重要作用。该团队的研究显示，LRP12基因的CGG重复扩增不仅是OPDM1的致病因素，还与家族性肌萎缩性侧索硬化症28型（ALS28）相关。团队在五个家族性和两个散发性ALS患者中鉴定出 LRP12 中的 CGG 重复扩增，其中，ALS28患者的重复次数为61-100次，而OPDM1患者则为100-200次。此外，他们进一步研究了来自ALS28和OPDM1患者的肌肉组织及诱导多能干细胞分化的运动神经元（iPSMNs），与OPDM1相比，ALS28组的肌肉和iPSMNs中有更明显的RNA病灶形成。倉重教授提出，ALS28患者和OPDM1患者的临床表现差异可能与重复扩增的长度有关，这种长度差异可能影响RAN翻译和RNA病灶的形成，从而导致不同的临床表型。这些研究为未来开发针对疾病的个体化治疗提供了新的视角。
新的治疗策略：靶向RNA G-四联体
来自日本熊本大学的塩田倫史教授提出了一种针对CGG重复扩展疾病的新治疗策略。研究表明，脆性X相关震颤/共济失调综合征（FXTAS）是一种由FMR1基因的CGG重复扩增序列引起的神经退行性疾病，这种重复扩增通过RAN翻译产生毒性蛋白FMRpolyG。该团队发现，FMRpolyG与致病性CGG重复衍生的RNA G-四联体（CGG-G4RNA）相互作用，并在细胞间传播，引发神经元功能障碍。在FXTAS小鼠模型中，通过使用5-氨基乙酰丙酸（5-ALA，一种代谢为原卟啉IX的物质），可抑制FMRpolyG的RAN翻译及CGG-G4RNA诱导的FMRpolyG聚集，改善了小鼠的异常突触可塑性和行为。这一研究为未来开发针对G4RNA相关疾病的新治疗策略提供了基础。
OPDM和OPMD的肌肉病理学差异
来自日本国立精神神经研究中心的小笠原真志研究员深入探讨了眼咽远端肌病（OPDM）和眼咽肌营养不良症（OPMD）的肌肉病理学差异。这两种疾病具有相似的临床病理特征，传统上，他们的鉴别依赖于基因分析。近期研究鉴定出多种与OPDM相关的致病基因，其中，NOTCH2NLC同时与神经元核内包涵体病（NIID）相关，在NIID中，皮肤活检已被证明是一种重要的诊断工具，因其可在成纤维、脂肪和汗腺细胞中检测到p62阳性核内包涵体。鉴于OPDM和NIID之间的共同临床病理特征，他的研究发现，在OPDM患者的皮肤活检中，所有OPDM_GIPC1和OPDM_NOTCH2NLC病例均显示p62阳性核内包涵体存在。随后，他们进一步肌肉病理学的研究显示，OPDM和OPMD在p62阳性核内包涵体的分布和数量上存在显著差异：OPMD患者中p62阳性的核内包涵体相对更多（平均占肌核的11.9%±1.1%，范围5.9–18.6%），而在OPDM患者中则相对较少（平均0.9–1.5%，范围0–2.8%，p < 0.0001）；但在非肌肉组织中（如血管、神经等）中，OPDM患者的p62阳性包涵体更多。这种差异性染色模式可作为区分OPMD与OPDM的重要工具。这一研究强调了详细的病理评估在OPDM和OPMD鉴别诊断中的关键作用，为准确鉴别这两种疾病提供了更深入的理解，并为明确它们各自的病理特征奠定了基础。
OPDM的神经病理学特征
来自日本新潟大学脑研究所的齋藤理恵教授详细讨论了OPDM的神经病理学特征。团队回顾并研究了首例基因确诊的OPDM1患者尸检病例，表现为典型的临床和肌肉特征。此外，尸检结果显示，除骨骼肌外，几乎所有器官均存在丰富的圆形、嗜酸性、泛素和p62阳性核内包涵体，还观察到白质病变伴血管周围结构的保留，显示出系统性NIID病变的组织学证据。在此基础上，齋藤教授提出，OPDM的病变过程可能影响到多个器官，尤其是大脑，而不仅仅局限于骨骼肌。此外，包涵体的出现频率可能随表型的不同而变化，然而，许多含有包涵体的器官仍表现为无症状。最后，她提出进一步积累包括大脑和肌肉在内的全身尸检病例数据，对于深入理解OPDM的神经病理机制至关重要。这些研究提示OPDM可能是一种全身性疾病，拓展了对OPDM多系统损害的认识。
基于单核RNA测序数据的OPDM肌纤维退行过程可视化
来自日本国立精神神经研究中心的山中愛研究员展示了团队通过单核RNA测序技术在OPDM研究中的突破。单核RNA测序（snRNA-seq）能够对单一肌肉组织中的所有细胞类型进行独立且同时的转录组分析。团队在对OPDM患者的冷冻肌肉样本进行的snRNA-seq分析中，发现这些样本存在肌纤维萎缩和边缘空泡。在伪时间轨迹分析中，识别出两条在I型肌核中独特的致病途径：一条途径终端表达NCAM1基因，另一条表达COL19A1基因，且ANKRD1基因在中间簇中普遍表达。此外，通过对三种蛋白质的免疫组织化学染色进一步研究发现，NCAM1和COL19A1均存在于萎缩的肌纤维中，但形态不同；COL19A1阳性纤维非常小且聚集类似于神经源性变化，而NCAM1阳性纤维为小的角形纤维，其中一些表现出边缘空泡。而ANKRD1主要出现在轻度萎缩的快肌纤维中，提示病理过程可能始于该蛋白的表达。这些研究可视化了两种不同的致病肌纤维类型，并将其与OPDM中的两条不同的转录组途径相关联，这种方法在慢性肌病的肌肉退行过程中识别潜在肌肉生物标志物提供了新思路。
总结与展望
本次AOMC/JMS 2024 OPDM专题研讨会展示了OPDM及其相关疾病的最新研究进展，为未来的临床诊断和治疗策略提供了新的见解和方向。我们期待更多的研究揭示这一疾病的复杂机制和潜在的治疗方法！
通讯：陈新雨 焦可馨
审校：奚剑英 朱雯华
- 作者:华山肌病组
- 链接:http://huashanmuscle.com//article/f759d5e2-1066-4fc3-80de-d29faac2b4e0
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