智见争鸣丨重视性别和社会性别对风湿病个性化医学的影响

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Apr 24, 2025

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虽然女性患自身免疫性风湿病的几率远高于男性，但在过去的临床试验中，很少有研究详细分析性别和社会性别（社会和心理范畴）对疾病和治疗的影响。未来的临床试验需要采用标准化的方法，全面报告治疗效果和安全性中存在的性别和社会性别差异，以此改善所有患者的健康状况。近期《Nature Reviews Rheumatology》发表述评就此问题进行阐述。

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性别在多方面深刻影响人类健康，包括疾病的发病率、预后以及对治疗的反应。在自身免疫性风湿病中，这种性别差异尤为显著，因为这类疾病更常见于女性。但女性患者与男性在疾病经历、诊断难度、药物反应及副作用上有显著不同。例如，由于医学领域无意识偏见，女性患者可能面临更大的诊断障碍。研究表明，女性对药物毒性的敏感性更高，副作用也更为严重，进一步影响了治疗依从性和生活质量。

尽管认识到性别差异对健康的影响意义重大，但如果临床研究不主动探索这些差异，就难以实现针对性别的个性化治疗。事实上，在 1994 年之前，美国的所有临床试验几乎完全排除了女性参与，这使得此前批准的治疗方案中，对于性别间疗效和安全性差异的研究几乎为零。虽然女性在过去 30 年的临床试验中逐渐被纳入，但仍有很少的试验系统报告性别差异，尤其是在治疗结果与安全性层面。

尽管监管机构要求试验必须包括女性，但如何规范报告这些试验中的性别特异性发现仍缺乏共识。一项针对 54 项随机对照试验的系统性回顾和荟萃分析（涵盖 11,514 名女性和 11,107 名男性）发现，只有 18 项试验按性别报告了疗效结果，安全性结果按性别报告的仅有 2 项。分析还显示，不同药物类别之间的性别差异各不相同，这表明这些差异可能源于生物学原因。

以类风湿性关节炎（ RA ）为例，不同药物研究普遍发现男性的病情缓解率高于女性；在中轴型脊柱关节炎中，女性接受先进治疗后更难达到预期疗效。相比之下，在系统性硬化症中，与男性相比，女性在接受环磷酰胺或霉酚酸酯治疗后疗效更好。同样，在系统性红斑狼疮（ SLE ）中，由于参与试验的患者多为女性，进一步研究性别差异可能更具挑战性。

相比疗效数据，关于安全性结果的性别研究更为有限。例如，在四项使用尼达尼布治疗间质性肺病（ ILD ）的试验中，女性比男性更容易经历恶心、呕吐、肝酶升高、剂量减少以及治疗中断等副作用。在另外一项针对银屑病关节炎及 RA 的 9 年上市后安全性监测研究中，女性报告的不良事件显著多于男性。在 RA 中，女性发病率是男性的 2 到 5 倍，这可能部分解释这一差异；但在银屑病关节炎中，男女发病率相同，这意味着女性的副作用可能确实更多。这些发现表明，通过标准化报告性别差异数据，有助于更好地理解药物在现实世界中的安全性影响。

性别差异影响药物的吸收、分布、代谢和清除等多个环节，源于生理、生化等多种生物学因素。例如，女性的皮下脂肪比例通常高于男性，因此对皮下注射药物的代谢可能存在差异。相较于男性，女性的胃 pH 值更高、胃排空时间更长，这会影响口服药物的吸收。药物在肝脏中的代谢由于性别差异也可能不同。例如，某些肝药物代谢酶的表达在男女之间存在差异，雌激素可以调节这些酶的功能，而临床试验中常用的雌激素类避孕药也可能进一步干扰代谢平衡。

此外，性别还能影响抗炎药的作用机制。例如，非甾体抗炎药（ NSAIDs ）是风湿病治疗的常用药物，但女性更容易因服用 NSAIDs 出现胃肠道不良反应。例如，女性清除阿司匹林的时间较慢，因此药物在体内的半衰期更长，这一差异直接影响其治疗效果与安全性。

为了更全面地了解性别差异对治疗效果和安全性的影响，有必要对所有临床研究要求统一的性别数据报告标准。研究者应公布性别和社会性别在研究队列中的占比，明确获取性别信息的方法，并报告队列在基础特征、疗效和安全性结果中的性别差异。此外，还应积极披露涉及社会性别偏见对结果的潜在影响。

通过这些措施，不仅能够揭示性别和社会性别差异对治疗效果的影响，还可以提供有价值的数据，辅助跨药物类别和不同疾病的系统性回顾及藉荟萃分析。早期临床研究应优先按性别分析药物的药代动力学和药效学数据，规范化的数据管理将为实现个性化治疗奠定基础。

关注性别与社会性别差异，可以帮助改善自身免疫性风湿病的治疗策略及患者预后。虽然当前大部分与性别差异相关的研究主要基于试验后期的分析，但前瞻性的设计能够提供更加详细的见解。未来，风湿病学领域应将性别差异的报告作为一项强制性要求。通过系统而规范的性别研究，不仅可以提升医学研究的精准性，还能为所有患者带来更高质量的诊疗服务。改进性别与社会性别数据的管理是研究者和医学界共同的责任，为自身免疫性风湿病患者的长期健康铺平道路。

对于神经免疫病而言，这篇述评也有一定借鉴意义。例如，多发性硬化症（ MS ）女性发病率远高于男性，但男性患者通常病情更为严重；视神经脊髓炎谱系障碍（ NMOSD ）则在女性中更为常见。研究显示，不同性别在治疗中的疗效和副作用存在差异，女性比男性更易报告副反应，如 IVIg 治疗相关的不良反应，这可能进一步影响治疗依从性和效果。目前神经免疫病相关临床试验中，针对疗效和安全性的性别差异报告较少，未来需规范化性别数据报告，这将有助于制定更为精准的个性化治疗方案。此外，根据性别特点实施精准治疗，比如女性患者剂量调整、妊娠期对疾病管理的考量，以及长期治疗中的性别差异，都是推动个性化治疗的重要方向。

参考文献：

Sex- and gender-based personalized medicine in rheumatology. Nat Rev Rheumatol.2025 Apr 7. doi: 10.1038/s41584-025-01246-5.

来源：「神经科的那些事」公众号 · · http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA3NzIxNjcyMw==&mid=2652605141&idx=1&sn=80fe1e45f46c714f5ccf7bf0c8c61586&chksm=84ba4469b3cdcd7f35115663188da5c84711db53b67c184fcaefbaaabd15c6d4aaa74c8bf94d#rd

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